一直不陽的(de)天選之子 ! Nature揭秘：有更高(gāo)HLA-DQA2基因表達水(shuǐ)平、更活躍免疫系統的(de)人(rén)，能有效防止病毒擴散 ! !

轉眼間，距離新冠疫情爆發已經過去了(le)四年半的(de)時(shí)間。從一開始的(de)恐慌無措，到今天能夠習(xí)以爲常地面對(duì)一次又一次的(de)感染，人(rén)們似乎已經習(xí)慣了(le)與病毒共存。根據《人(rén)民日報》此前的(de)報道，到2022年底，海南(nán)、浙江、四川等多(duō)地陽性感染率甚至在60%以上，也(yě)就是說我們中的(de)大(dà)部分(fēn)人(rén)都已經感染過至少一次新冠病毒。

那麽剩下(xià)的(de)一部分(fēn)從未被感染過的(de)人(rén)，爲何能逃過一劫呢(ne)？這(zhè)僅僅是一個(gè)概率問題嗎？還(hái)是他(tā)們體内有什(shén)麽特殊的(de)秘密武器，可(kě)以抵抗新冠病毒的(de)症狀呢(ne)？

近日，英國帝國理(lǐ)工學院的(de)研究團隊發表在知名期刊《自然》上的(de)一篇論文揭示了(le)爲何有些人(rén)至今未感染新冠。研究人(rén)員(yuán)發現，這(zhè)些能夠抵禦SARS-CoV-2病毒的(de)人(rén)具有獨特的(de)免疫反應 [2]。

實驗設計

研究人(rén)員(yuán)招募了(le)16名未接種疫苗且對(duì)SARS-CoV-2無抗體的(de)健康年輕志願者。這(zhè)些志願者在控制環境中通(tōng)過鼻腔接種了(le)野生型αSARS-CoV-2病毒株。随後，研究人(rén)員(yuán)對(duì)參與者在接種前和(hé)接種後的(de)多(duō)個(gè)時(shí)間點（接種前一天，接種後的(de)第1、3、5、7、10、14、28天）收集了(le)外周血單個(gè)核細胞（PBMCs）和(hé)鼻咽拭子樣本，分(fēn)别通(tōng)過單細胞RNA測序（scRNA-seq）和(hé)單細胞T細胞受體（TCR）及B細胞受體（BCR）測序進行分(fēn)析。此外，研究人(rén)員(yuán)還(hái)使用(yòng)了(le)細胞索引轉錄組和(hé)表面蛋白（CITE-seq）測量123種表面蛋白，以輔助細胞類型注釋。總共生成了(le)超過60萬個(gè)單細胞轉錄組，包括371,892個(gè)PBMC和(hé)234,182個(gè)鼻咽細胞。

圖1. 研究人(rén)員(yuán)繪制的(de)單細胞測序和(hé)受體測序圖譜

“無症狀感染者”第1天就出現顯著的(de)免疫細胞浸潤

研究人(rén)員(yuán)首先根據接種後的(de)病毒感染情況，将16名志願者分(fēn)爲三組：持續、短暫和(hé)中止感染組。持續感染組是在接種SARS-CoV-2病毒後，至少兩次連續的(de)鼻腔和(hé)/或咽喉PCR檢測結果呈陽性的(de)志願者，他(tā)們同時(shí)會呈現相關症狀。短暫感染組是在接種後1.5至7天之間顯示出多(duō)次零星和(hé)邊界陽性的(de)PCR檢測結果，但尚未達到持續感染的(de)标準。中止感染組是在接種後的(de)整個(gè)觀察期間，PCR檢測結果始終爲陰性，未顯示出持續或短暫的(de)病毒複制。因此，他(tā)們分(fēn)别對(duì)應了(le)現實生活中常見的(de)幾種“陽了(le)”以後的(de)狀态——嚴重症狀，輕微症狀，沒有症狀。

在持續感染組中，第7天檢測到病毒RNA達到峰值，随後在第10至第14天迅速減少。盡管免疫細胞和(hé)上皮細胞中都能檢測到新冠病毒的(de)RNA，但有趣的(de)是，病毒隻能在上皮細胞内成功複制。這(zhè)表明(míng)，上皮細胞或是主要的(de)病毒複制“工廠”，而免疫細胞主要通(tōng)過捕獲周圍細胞的(de)病毒片段而表現出病毒RNA。

随後，研究人(rén)員(yuán)檢測了(le)不同感染狀态下(xià)，志願者體内的(de)幹擾素反應。幹擾素（Interferon）是一類由身體細胞在病毒感染或其他(tā)刺激下(xià)産生的(de)蛋白質，因爲能夠幹擾病毒的(de)複制并調節免疫反應而得(de)名。研究發現，在所有感染狀态下(xià)，血液中的(de)幹擾素反應均早于鼻咽部的(de)反應。在持續感染組中，幹擾素信号在第5至第7天達到高(gāo)峰，并持續到第14天。相比之下(xià)，短暫感染組和(hé)中止感染組顯示出較早但較短暫的(de)幹擾素反應，這(zhè)表明(míng)全身的(de)幹擾素信号可(kě)能通(tōng)過淋巴系統傳播，在局部感染部位之前啓動。

同時(shí)，短暫感染組在感染後的(de)第1天出現了(le)顯著的(de)免疫細胞浸潤（主要是CD4⁺和(hé)CD8⁺ T細胞浸潤），随後在第10天出現了(le)次級浸潤，說明(míng)迅速的(de)免疫反應有助于控制病毒複制。相比之下(xià)，持續感染組的(de)免疫細胞浸潤在第5至第7天後才開始，随後伴随病毒負荷的(de)減少。中止感染組僅在第1天就顯示出少量的(de)CD4⁺和(hé)CD8⁺ T細胞浸潤，這(zhè)說明(míng)，正是這(zhè)少量的(de)T細胞，是防止病毒持續感染的(de)“關鍵武器”。

中止感染組的(de)這(zhè)少量CD4⁺和(hé)CD8⁺ T細胞有何“過人(rén)之處”呢(ne)？

答(dá)案就藏在單細胞基因轉錄組的(de)數據中。在志願者接種前一天的(de)基因表達數據中，研究人(rén)員(yuán)發現那些在接種後沒有發展成持續感染的(de)個(gè)體，其PBMCs和(hé)鼻咽細胞中HLA-DQA2基因的(de)表達水(shuǐ)平顯著高(gāo)于發展成持續感染的(de)個(gè)體。HLA-DQA2（人(rén)類白細胞抗原DQA2）是一個(gè)位于人(rén)類第六号染色體上的(de)基因，屬于HLA（人(rén)類白細胞抗原）系統中的(de)一部分(fēn)。

通(tōng)過獨立驗證隊列和(hé)交叉驗證兩種統計學方法，研究人(rén)員(yuán)确認了(le)HLA-DQA2高(gāo)表達與預防持續感染之間的(de)相關性，也(yě)就是說，HLA-DQA2至少可(kě)以作爲預防新冠病毒持續感染的(de)潛在保護性标志物(wù)。

 圖2. 新冠病毒感染過程中的(de)上皮細胞和(hé)免疫細胞反應圖譜

總結

盡管新冠已經慢(màn)慢(màn)淡出了(le)我們的(de)視線，但人(rén)類對(duì)它的(de)研究卻一刻都未曾停止。這(zhè)是第一次，我們可(kě)以用(yòng)如此龐大(dà)的(de)數據庫從單細胞層面來(lái)描述新冠感染後的(de)免疫反應。這(zhè)不僅爲我們提供了(le)通(tōng)過遺傳因素抵抗病毒感染的(de)洞見，也(yě)爲未來(lái)可(kě)能的(de)預防策略提供了(le)潛在的(de)靶點，甚至對(duì)未來(lái)面對(duì)其他(tā)病原體的(de)免疫防禦策略也(yě)提供了(le)重要參考。

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