基因編輯 | | 徐州醫科大(dà)學安述明(míng)等團隊合作發現導緻社交缺陷和(hé)睡(shuì)眠不足的(de)調控新機制! !

自閉症譜系障礙（ASD）患者經常會出現睡(shuì)眠障礙。神經膠質蛋白3（NLG3）基因的(de)遺傳突變與ASD和(hé)睡(shuì)眠障礙高(gāo)度相關。然而，這(zhè)種相關性的(de)細胞和(hé)神經回路基礎仍然難以捉摸。

2024年7月(yuè)26日，徐州醫科大(dà)學安述明(míng)、曹君利、孫海豔和(hé)東南(nán)大(dà)學謝維共同通(tōng)訊在 Journal Of Clinical Investigation 在線發表題爲“Autism-associated neuroligin-3 deficiency in medial septum causes social deficits and sleep loss in mice”的(de)研究論文。該研究發現内側隔膜（MS）中的(de)NLG3（NLG3-CKO）的(de)條件性敲除會損害社交記憶并減少睡(shuì)眠。MS中的(de)NLG3敲除會導緻MS-GABA神經元在社交回避和(hé)清醒期間過度活躍。MSGABA神經元的(de)激活會導緻C57BL/6小鼠的(de)社交記憶缺陷和(hé)睡(shuì)眠不足。相反，這(zhè)些神經元的(de)失活會改善NLG3-CKO小鼠的(de)社交記憶缺陷和(hé)睡(shuì)眠不足。

睡(shuì)眠不足會導緻社交記憶缺陷，而社交隔離會導緻睡(shuì)眠不足，兩者都會導緻C57BL/6小鼠的(de)MS中NLG3表達減少和(hé)GABAergic神經元活動增加。此外，MS-GABA支配的(de)CA2神經元特異性地調節社交記憶而不影(yǐng)響睡(shuì)眠，而MSGABA支配的(de)視前區(qū)神經元選擇性地控制睡(shuì)眠而不影(yǐng)響社交行爲。總之，這(zhè)些發現表明(míng)，過度活躍的(de)MS-GABA神經元會損害社交記憶并擾亂MS中NLG3敲除所導緻的(de)睡(shuì)眠，并通(tōng)過其不同的(de)下(xià)遊靶點實現模态特異性。  

臨床上，多(duō)達80%的(de)自閉症譜系障礙（ASD）患者患有睡(shuì)眠障礙。ASD和(hé)睡(shuì)眠障礙之間的(de)這(zhè)種關系是雙向的(de)，這(zhè)意味著(zhe)睡(shuì)眠問題的(de)惡化(huà)會加劇ASD的(de)核心症狀，反之亦然。具體而言，睡(shuì)眠不足會導緻人(rén)類的(de)社交退縮和(hé)齧齒動物(wù)的(de)社交記憶缺陷。另一方面，長(cháng)期的(de)社會隔離已被證明(míng)會導緻蒼蠅、齧齒動物(wù)和(hé)人(rén)類的(de)睡(shuì)眠障礙。然而，這(zhè)種關系背後的(de)神經回路機制仍然不太清楚，阻礙了(le)有效的(de)臨床幹預措施的(de)進展。内側隔膜（MS）不僅參與調節社會記憶，還(hái)參與睡(shuì)眠-覺醒調節。值得(de)注意的(de)是，MS神經元的(de)化(huà)學遺傳操控可(kě)以雙向調節社會記憶。同時(shí)，操控MS谷氨酸能神經元可(kě)以雙向調節睡(shuì)眠-覺醒。這(zhè)引發了(le)一個(gè)問題：盡管這(zhè)兩個(gè)過程屬于兩種不同的(de)生理(lǐ)模式，但相同的(de)MS神經元是否同時(shí)調節社會記憶和(hé)睡(shuì)眠。 

多(duō)發性硬化(huà)症中NLG3的(de)條件性敲除會損害社交記憶并減少睡(shuì)眠。圖自 ：Journal Of Clinical Investigation

神經膠質蛋白3（NLG3）是一種位于突觸後的(de)細胞粘附分(fēn)子，在突觸形成和(hé)突觸傳遞中發揮作用(yòng)。完全敲除NLG3的(de)小鼠表現出社交記憶障礙，與自閉症患者的(de)症狀相似。此外，敲除NLG3的(de)大(dà)鼠表現出非快(kuài)速眼動（NREM）睡(shuì)眠時(shí)間縮短。然而，尚不确定MS中條件性敲除NLG3（NLG3-CKO）是否會導緻社交和(hé)睡(shuì)眠行爲受損。當前的(de)研究旨在研究MS中NLG3條件性敲除後MS神經元的(de)過度活躍如何通(tōng)過不同的(de)下(xià)遊電路靶點導緻睡(shuì)眠和(hé)社交障礙。通(tōng)過結合光(guāng)極記錄、病毒追蹤、熒光(guāng)原位雜(zá)交（FISH）和(hé)光(guāng)遺傳學操作，在NLG3-CKO小鼠中檢測到了(le)雙重編碼集合（MSGABA神經元）。這(zhè)些神經元在社交回避或清醒時(shí)表現出過度活躍。MSGABA神經元的(de)激活會損害社交記憶并減少NREM睡(shuì)眠，而這(zhè)些神經元的(de)失活會改善社交記憶和(hé)NREM睡(shuì)眠的(de)缺陷。睡(shuì)眠剝奪和(hé)社會隔離都會降低NLG3表達并增加MSGABA神經元活動。進一步确定，CA2神經元接收來(lái)自MSGABA神經元的(de)輸入，專門調節社交記憶而不影(yǐng)響睡(shuì)眠，而視前區(qū)MSGABA支配的(de)神經元則選擇性地調節睡(shuì)眠而不影(yǐng)響社交行爲。這(zhè)些結果表明(míng)，MSGABA神經元在MS中NLG3CKO後會損害社交記憶并擾亂睡(shuì)眠，并通(tōng)過其獨特的(de)下(xià)遊投射實現社交記憶與睡(shuì)眠的(de)模态特異性。    

來(lái)源：iNature