四川大(dà)學華西醫院李濤團隊等揭示乙酸在碎片化(huà)睡(shuì)眠期間維持糖代謝穩态和(hé)認知功能 ! !

欄目：行業資訊發布時(shí)間：2024-09-02

睡(shuì)眠是生存最基本的(de)生理(lǐ)需求，對(duì)維持機體健康至關重要。但繁忙的(de)現代生活常常導緻睡(shuì)眠質量差或睡(shuì)眠不足，引發各種健康問題。睡(shuì)眠紊亂可(kě)導緻代謝功能障礙，幹擾代謝激素（例如胰島素、瘦素和(hé)胃泌素）調節，誘發糖尿病并損傷認知功能。然而，人(rén)們對(duì)睡(shuì)眠與代謝穩态之間的(de)調控機制，仍知之甚少。

2024年8月(yuè)19日，四川大(dà)學華西醫院李濤教授團隊聯合中國科學技術大(dà)學曹洋教授及新疆自治區(qū)人(rén)民醫院李南(nán)方教授，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發表了(le)題爲：Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption 的(de)研究論文。

該研究聚焦人(rén)群普遍存在的(de)睡(shuì)眠問題——碎片化(huà)睡(shuì)眠（Sleep fragmentation，SF）對(duì)葡萄糖代謝穩态和(hé)認知功能的(de)影(yǐng)響，首次揭示了(le)乙酸在碎片化(huà)睡(shuì)眠中維持糖代謝穩态和(hé)認知功能的(de)重要作用(yòng)，系統解析了(le)乙酸通(tōng)過激活丙酮酸羧化(huà)酶，促進下(xià)丘腦(nǎo)星形膠質細胞糖酵解和(hé)三羧酸循環，調控葡萄糖代謝，從而維持碎片化(huà)睡(shuì)眠中代謝穩态和(hé)認知功能。

研究團隊使用(yòng)小鼠睡(shuì)眠剝奪儀對(duì)自由活動的(de)小鼠進行間歇性觸覺刺激，建立慢(màn)性碎片化(huà)睡(shuì)眠（SF）模型。實驗發現SF小鼠出現葡萄糖代謝失衡和(hé)認知功能損傷，表現爲糖耐量受損，胰島素敏感性降低，腦(nǎo)葡萄糖攝取和(hé)利用(yòng)障礙，葡萄糖穩态失衡。

随後，研究團隊發現SF小鼠腸道的(de)産乙酸菌群顯著變化(huà)。通(tōng)過核磁共振碳譜（13C-NMR），13C-Flux分(fēn)析等實驗技術，研究團隊發現下(xià)丘腦(nǎo)乙酸水(shuǐ)平增加，乙酸線粒體中代謝關鍵酶乙酰輔酶A合成酶1（Acyl-CoA synthetase short-chain family member，ACSS1）在SF小鼠下(xià)丘腦(nǎo)中顯著下(xià)降，表現爲乙酸氧化(huà)利用(yòng)和(hé)下(xià)遊代謝中間産物(wù)減少，乙酸在下(xià)丘腦(nǎo)蓄積。研究團隊進一步發現外源性提高(gāo)全身和(hé)下(xià)丘腦(nǎo)乙酸水(shuǐ)平可(kě)改善SF小鼠的(de)葡萄糖耐量和(hé)胰島素敏感性，以及學習(xí)記憶等認知功能。相反，減少乙酸水(shuǐ)平會加重SF小鼠代謝和(hé)認知異常，提示SF狀态下(xià)乙酸可(kě)适應性增加以改善睡(shuì)眠紊亂導緻的(de)糖代謝異常和(hé)認知功能損傷。

ACSS1特異性地在膠質細胞中表達，以星形膠質細胞表達最高(gāo)。因此，研究團隊借助星形膠質細胞特異性Acss1基因敲除（cKO）小鼠增加腦(nǎo)乙酸水(shuǐ)平，發現SF狀态下(xià)cKO小鼠的(de)葡萄糖代謝和(hé)認知功能均優于同窩野生型小鼠，提示了(le)下(xià)丘腦(nǎo)ACSS1表達下(xià)降導緻乙酸積聚，會影(yǐng)響葡萄糖代謝和(hé)認知功能。進一步研究發現，SF小鼠下(xià)丘腦(nǎo)室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的(de)星形膠質細胞顯著活化(huà)。通(tōng)過神經環路示蹤和(hé)電生理(lǐ)檢測，研究團隊發現下(xià)丘腦(nǎo)PVN與海馬存在神經結構和(hé)功能的(de)聯系。

因此，該研究通(tōng)過星形膠質細胞特異性幹擾或過表達Acss1靶向調控室旁核（PVN）乙酸水(shuǐ)平，發現可(kě)改變SF小鼠的(de)葡萄糖代謝穩态和(hé)認知功能，證實了(le)PVN乙酸水(shuǐ)平在維持葡萄糖代謝和(hé)認知功能中的(de)重要作用(yòng)。

在體外培養下(xià)丘腦(nǎo)原代星形膠質細胞中，研究團隊發現乙酸可(kě)促進星形膠質細胞葡萄糖攝取，增強葡萄糖代謝的(de)關鍵酶丙酮酸羧化(huà)酶（pyruvate carboxylase，PC）活性，進而促進糖酵解和(hé)三羧酸循環。通(tōng)過共溶劑分(fēn)子動力學模拟（mixed-solvent molecular dynamics，MixMD），研究團隊發現乙酸小分(fēn)子與PC蛋白存在特定的(de)氨基酸結合序列，從而激活PC。相反，特異性幹擾PVN區(qū)域中星形膠質細胞的(de)PC表達，可(kě)部分(fēn)消除cKO的(de)SF小鼠的(de)葡萄糖代謝穩态和(hé)認知保護作用(yòng)。

爲了(le)進一步探索乙酸對(duì)葡萄糖代謝異常中治療作用(yòng)，研究團隊分(fēn)别在SF小鼠，高(gāo)脂飲食誘導的(de)肥胖（HFD）小鼠和(hé)db/db糖尿病小鼠中均進行2周的(de)乙酸鈉處理(lǐ)，發現乙酸可(kě)改善上述小鼠的(de)葡萄糖耐量和(hé)胰島素敏感性。同時(shí)，通(tōng)過全基因組關聯分(fēn)析（GWAS），發現乙酸與人(rén)群葡萄糖代謝相關表型（包括空腹血糖、空腹血胰島素、HOMA-IR和(hé)T2D）存在負遺傳相關性。進一步發現基因型-組織表達（Genotype-Tissue Expression，GTEx）注釋的(de)5個(gè)與下(xià)丘腦(nǎo)Acss1表達相關eQTLs-SNP與葡萄糖代謝和(hé)睡(shuì)眠認知等表型具有顯著相關性。在阻塞性睡(shuì)眠呼吸暫停合并2型糖尿病患者的(de)臨床數據中也(yě)發現乙酸水(shuǐ)平的(de)代償性增加。這(zhè)些發現進一步強調了(le)乙酸與人(rén)類葡萄糖代謝穩态的(de)密切聯系。