一、研究背景

高(gāo)尿酸血症是由各種因素引起的(de)尿酸産生過多(duō)、或腎髒排出尿酸減少、或兩者兼有，緻使血液中尿酸鹽超過正常水(shuǐ)平（6 毫克/100 毫升）的(de)病理(lǐ)狀态。高(gāo)尿酸血症是痛風最重要的(de)生化(huà)基礎，并且與心血管疾病、免疫系統紊亂等密切相關，嚴重危害人(rén)類健康。目前臨床上用(yòng)于治療高(gāo)尿酸血症的(de)藥物(wù)以抑制尿酸生成和(hé)促進尿酸排洩爲主。随著(zhe)分(fēn)子生物(wù)技術的(de)快(kuài)速發展和(hé)人(rén)們對(duì)高(gāo)尿酸血症發病機制和(hé)遺傳學認識的(de)日益加深，新的(de)治療靶點不斷被發現，新型治療藥物(wù)也(yě)相繼問世。尋找更加合理(lǐ)、科學的(de)藥效學評價動物(wù)模型迫在眉睫。

以美(měi)國Biocryst公司研發的(de)新型降血尿酸藥物(wù)Ulodesine爲例，其降尿酸機制主要通(tōng)過抑制嘌呤核甘磷酸酶（PNP）活性，進而減少次黃(huáng)嘌呤及黃(huáng)嘌呤在體内的(de)積累，以達到降低血尿酸的(de)目的(de)。随著(zhe)該藥二期臨床終點的(de)到達，PNP靶點得(de)到了(le)廣泛關注。現有的(de)抑制尿酸生成的(de)市售藥物(wù)均以黃(huáng)嘌呤氧化(huà)酶（XO）爲治療靶點，而從尿酸生成途徑來(lái)看，肌苷經PNP酶與XO酶的(de)順序水(shuǐ)解作用(yòng)與氧化(huà)作用(yòng)形成尿酸。因此PNP酶位于XO酶的(de)上遊，通(tōng)過補充嘌呤類藥物(wù)（食物(wù)）建立的(de)高(gāo)血尿酸症動物(wù)模型并不适用(yòng)于評價PNP酶抑制劑的(de)降尿酸效果。經文獻檢索，有人(rén)曾對(duì)長(cháng)期服用(yòng)肌苷即次黃(huáng)嘌呤核苷導緻無症狀高(gāo)尿酸血症的(de)臨床事件進行了(le)報道，但尚未有文獻資料提及可(kě)用(yòng)肌苷作爲升高(gāo)血尿酸的(de)誘導劑來(lái)建立高(gāo)尿酸血症的(de)動物(wù)模型用(yòng)于降尿酸藥效評估。

二、制備方法

1.  誘導劑準備

肌苷溶于生理(lǐ)鹽水(shuǐ)。

2.  實驗動物(wù)

SPF級 Wistar 大(dà)鼠，240-260g。

3.  給藥

造模組和(hé)生理(lǐ)鹽水(shuǐ)對(duì)照(zhào)組。造模組腹腔給與不同劑量的(de)肌苷溶液造模。劑量組的(de)肌苷劑量分(fēn)别爲：50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg。

4.  模型分(fēn)析指标

（1）  尿酸水(shuǐ)平檢測

給藥後0.5h、 1h、2h、4h、8h 空腹割尾采血 0.4ml于 1.5ml EP 管中，置于4℃ 冰箱放置1h，4℃ 、13 000r/min 離心15min，取血清，磷鎢酸法測定尿酸值。

三、評價與驗證

1.  血清尿酸水(shuǐ)平變化(huà)

實驗組血清尿酸值升高(gāo)

四、鑒定和(hé)評價的(de)其他(tā)材料

1.一種急性高(gāo)尿酸大(dà)鼠模型的(de)構建方法，申請受理(lǐ)号 20171095173.3唐東紅