一、研究背景

遺傳多(duō)樣性小鼠(Genetic Diversity Mice, GD mice)，是由遺傳背景清晰、遺傳信息豐富的(de)8個(gè)親本近交系相互雜(zá)交，再進行全同胞兄妹交配20代以上，獲得(de)的(de)大(dà)型重組近交小鼠群體。每個(gè)GD小鼠品系同時(shí)擁有8個(gè)親本品系的(de)遺傳信息，是能夠體現人(rén)群遺傳多(duō)樣性和(hé)個(gè)體差異性的(de)新模型。

1) 遺傳背景清晰：用(yòng)于建立GD小鼠的(de)8個(gè)原始親本和(hé)已經建成的(de)GD小鼠各品系均已完成全基因組重測序，擁有豐富、完整的(de)遺傳信息數據提供支持與應用(yòng)。

2) 遺傳多(duō)樣性：親本品系包括5種實驗室常用(yòng)近交系和(hé)3種野生近交系。8個(gè)親本具有相對(duì)較遠(yuǎn)的(de)的(de)親緣關系，覆蓋了(le)全部小鼠基因組90%的(de)遺傳變異，保證了(le)子代GD小鼠遺傳位點的(de)多(duō)樣性和(hé)分(fēn)散性。

3) 表型的(de)多(duō)樣性：GD小鼠同時(shí)擁有基因多(duō)态性和(hé)分(fēn)離多(duō)态性，遺傳信息的(de)多(duō)樣性進而驅動了(le)GD小鼠表型的(de)多(duō)樣性。不同品系遺傳多(duō)樣性小鼠在生長(cháng)、發育、壽命、疾病的(de)發生和(hé)發展方面表現出顯著品系間的(de)差異性，可(kě)以很好的(de)模拟人(rén)群的(de)遺傳多(duō)樣性和(hé)個(gè)體差異性。

二、制備方法

8個(gè)親本品系通(tōng)過連續3代協同重組雜(zá)交，獲得(de)具有40,000種可(kě)能的(de)第三代雜(zá)交小鼠，第三代雜(zá)交小鼠再進行20代以上的(de)全同胞兄妹交配，最終繁育形成彼此獨立的(de)、不同的(de)GD小鼠品系。每個(gè)品系随機獲得(de)8個(gè)親本小鼠的(de)遺傳變異。在GD小鼠模型建立過程中，任何一個(gè)遺傳位點上的(de)各親本品系的(de)等位基因頻(pín)率理(lǐ)值爲 0.125（1/8）。這(zhè)是基于常染色體位點上的(de)運算(suàn)，而非線粒體基因組和(hé)性染色體。因此，在重組近交系的(de)建立過程中，還(hái)應注重性染色體（X/Y）和(hé)常染色體上重組的(de)平衡。

三、評價與驗證

1) 遺傳信息的(de)多(duō)樣性：用(yòng)于GD小鼠建立的(de)8個(gè)親本包括實驗室常用(yòng)的(de)近交系小鼠A/J、C57BL/6J 和(hé) 129S1/SvImJ、2種可(kě)用(yòng)于糖尿病與肥胖症研究的(de)品系包括來(lái)自日本的(de)NOD/LtJ和(hé)來(lái)自新西蘭的(de)NZO/iLtJ；3種來(lái)自小家鼠種(Mus musculus)不同亞種的(de)野生近交系，分(fēn)别爲自捷克的(de)PWK/PhJ (Mus musculus musculus)、美(měi)國的(de) WSB/EiJ (Mus musculus domesticus)、以及泰國的(de)CAST/EiJ (Mus musculus castaneus)。這(zhè)8個(gè)親本小鼠的(de)遺傳信息可(kě)以覆蓋小鼠全基因組的(de)90%，品系間總共存在36M的(de)單核苷酸多(duō)态性（SNPs），确保子代重組近交系群體遺傳多(duō)樣性的(de)最大(dà)化(huà)。全基因組測序結果顯示，通(tōng)過重組建立的(de)GD小鼠，每個(gè)品系平均擁有7,438,457個(gè)SNPs，1,759,945個(gè)Indels。

        2) 表型多(duō)樣性：GD小鼠将8個(gè)親本品系中存在的(de)遺傳變異進行充分(fēn)重組，爲群體引入了(le)豐富的(de)表型。① 生殖和(hé)生長(cháng)發育：不同品系GD小鼠在産仔量、産仔胎鼠、性别比方面具有較大(dà)差異，仔鼠的(de)生長(cháng)發育速度也(yě)具有顯著差異，具體包括小鼠長(cháng)牙、長(cháng)毛、睜眼、豎耳等。同時(shí)，某些品系高(gāo)發陰道閉鎖、精子活力低等疾病。② 生理(lǐ)代謝：不同品系小鼠以相同飲食飼養時(shí)，其生理(lǐ)代謝指标，包括體重、血糖、血脂等具有顯著的(de)差異，某些品系易發糖尿病、肥胖症等疾病。③ 病原體感染：不同品系小鼠感染相同病原體後，小鼠表現出不同易感性和(hé)病理(lǐ)過程。④ 非傳染性疾病：不同品系小鼠對(duì)腫瘤、神經退行性疾病表現出不同易感性，某些品系易發淋巴癌、甲狀腺癌、胃癌，及阿爾茲海默症等。

四、討(tǎo)論和(hé)結論

GD小鼠是由8個(gè)近交系小鼠，通(tōng)過3代協同重組雜(zá)交，再經20代近交傳代，獲得(de)的(de)重組近交系。相比8個(gè)原始親本，GD小鼠擁有豐富的(de)遺傳型和(hé)表型，可(kě)用(yòng)于多(duō)基因連鎖分(fēn)析和(hé)新的(de)疾病模型鑒定。